A major depresszió egyik legelső és talán máig legklasszikusabb elmélete a monoamin teória volt. A klasszikus elmélet szerint a szinaptikus résben jelenlevő monoamin neurotranszmitter hiány lett volna a major depresszió kialakulásának legfőbb oka. Az elméletet azóta többször módosították, finomították, az alapelképzelés megtartása mellett, míg más teóriák eltérő magyarázatot próbáltak találni a zavar mikéntjére. A folyamatos kutatás ellenére, mindezidáig nem sikerült tisztán meghatározni a zavar mögött álló objektív eltéréseket. A betegség kezelésében alkalmazott gyógyszerek szinte kivétel nélkül a mai napig is a monoamin rendszerek modulációján keresztül fejtik ki a hatásukat, mindemellett még mindig nem áll elegendő információ rendelkezésre a monoamin rendszerek depresszióban betöltött szerepéről. Az elmúlt 10-15 év egyre több bizonyítékot hozott azzal kapcsolatban, hogy a zavar hátterében nagy valószínuséggel multiplex neuronális hálózati diszfunkció állhat. A lentiekben egy ehhez illeszkedő algoritmikus hálózati modell kerül felvázolásra, melynek valószínusítése alapján a zavar kiindulópontja a monomaninerg és nem-monoaminerg neuronhálózatok közötti szabályozási diszfunkció, mely a neurotranszmitterek tónusos kibocsátásának csökkenésén, a megváltozott posztszinaptikus receptorszenzitivitáson és neuronális tüzelési mintákon keresztül a komplex, egymásra épülő és egymástól függő hálózati rendszereket dominószeruen felborítja. A modell feltételezése szerint a hibás muködés első komponense a locus coeruleus (LC) területe. Az itt kialakuló szabályozási zavar továbbterjed a szerotonin- és a dopaminrendszerre is. A LC zavara magyarázatot adhat a betegségben az új információk feldolgozásának deficites voltára, a szorongás és az irracionális félelmek megjelenésére; míg a többi monoamin hálózatot érintő, továbbterjedő folyamat a kialakuló hangulati eltérések valamint a motivációhiány és az örömtelenség tüneteinek a hátterét sejteti. A hibás hálózati folyamatban fontos szerepet játszó egyéb elemek, a corticotropin- releasing factor (CRF), valamint egyéb neuropeptidek, mint a neuropeptid Y, a galanin és a P anyag malfunkciói felerősíthetik a LC hibás folyamatait, mintegy bezárva az ördögi kört. Az új, kettős hatású antidepresszívumok a klinikai vizsgálatok alapján nagyobb hatékonyságot mutatnak a major depresszió kezelésében és krónikus, rekurrens típusok megelőzésében a szelektív szerotonerg szereknél, amelynek hátterében ezen készítmények noradrenerg hatása állhat.