Az 5-fluorouracil (5-FU) citotoxikus hatását elsősorban a timidilátszintáz (TS) enzim gátlása biztosítja, ugyanakkor az 5-FU a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) útján lebomlik. Az 5-FU-kezelés hatékonyságát és biztonságát e két enzim aktivitása és az azokat befolyásoló farmakogenetikai tényezők határozzák meg. 5-FU-val kezelt colorectalis daganatos (CRC) betegek perifériás mononukleáris sejtjeiben 1.) meghatároztuk a DPD-aktivitás megoszlását, a DPD-hiány gyakoriságát és a DPD IVS14+1G>A pontmutáció előfordulását, és kapcsolatot kerestünk a DPD-csökkenés/hiány és az 5-FU-kezelés toxikus hatásai között; 2.) adjuváns 5-FU-kezelésben részesült CRC-s betegek esetében a TS génpolimorfizmusai, a DPD-aktivitás valamint a betegek tünetmentes- és teljes túlélése közötti összefüggést vizsgáltuk. A DPD-hiány gyakoriságának vizsgálatát 764 5-FU-val kezelt CRC-s beteg vérmintájából izolált perifériás mononukleáris sejtekben radioenzimológiai módszerrel határoztuk meg. A TSgénpolimorfizmusok és a DPD-szint összefüggését az 5-FU-alapú adjuváns kezelést követő túléléssel 166 CRC-s betegen vizsgáltuk. A génpolimorfizmusok meghatározását PCR + poliakrilamidgél-elektroforézissel (PCR-PAGE) és PCR-RFLP-PAGE (restriction fragment lenght polymorphism) módszerrel végeztük. Eredmények: 764 CRC-s beteg közül <10 pmol/perc/106 limfocita DPD-érték 160 betegben (20,9%) fordult elő, ezek közül 38 betegben (4,9%) súlyos DPD-hiányt (5 pmol/perc/106 limfocita alatti értéket) mértünk. Az utóbbi betegcsoportban súlyos (>Gr 3) toxicitás 87%-ban fordult elő. A DPD IVS14+1G>A mutáció a 38 súlyos DPD-hiányos beteg közül 3 esetben (7,8%) heterozigóta formában fordult elő, és mindhárom esetben Gr 4 toxicitással (neutropenia, mucositis, diarrhea) járt. A TSgénpolimorfizmusok összefüggést mutattak a túléléssel. Figyelemreméltó az 5?-TSER és a 3?-TSUTR 3-3 genotípusának kombinálásából keletkező 8 genotípus-kombináció eltérő lefutású túlélési görbéje, amelyek Cox regressziós analízis alapján két, prognosztikai különbséget mutató - ''A'' jó prognózisú (RR< 1) és ''B'' rossz prognózisú (RR>1) - csoportba sorolhatók. E két csoport Kaplan-Meier-analízis szerinti betegségmentes- és teljes túlélése szignifikánsan eltérő. A DPD-aktivitás szintén szignifikáns összefüggést mutatott a túléléssel, a 10 pmol/perc/106 limfocita alatti DPD-aktivitású betegek betegségmentes- és teljes túlélése szignifikánsan hosszabb volt, mint a magasabb aktivitásúaké. A DPDaktivitás meghatározása jobb prognosztikai faktor az 5-FU által okozott súlyos toxicitás előrejelzésére, mint a IVS14+1G>A mutáció analízise. Cox multivariáns analízis szerint mind a TS-polimorfizmuskombináció, mind a DPD-aktivitás a túlélés független prognosztikai faktora 5-FU-alapú adjuváns kezelés esetén.