A depresszió etiológiájáról többféle, részben egymásra épülő elképzelés létezik. A monoaminhiány-hipotézis szerint a depresszió egy stresszre adott válasz, amelyben a biogén aminok [noradrenalin, szerotonin (5-HT), dopamin] relatív hiánya vagy egyensúlyzavara tételezhető fel. A receptor-diszregulációs elmélet szerint depresszióban a posztszinaptikus noradrenalin- és szerotoninreceptorok "upregulációja" figyelhető meg. E receptoreltérések a génexpresszió és a receptorfunkciók megváltozásához vezetnek. A monoaminok intracelluláris jelrendszerei közé a foszfolipáz C, az adenilát-cikláz és a kalciumion metabolikus utak tartoznak. Az utóbbi időben felmerült a glutamát szerepe is: stressz hatására a corticolimbicus pályákban fokozottan szabadul fel. A klasszikus antidepresszáns farmakonokhoz hasonlóan, az NMDA- (N-metil-Daszpartát-) receptor-antagonisták hatására is "downreguláció" következik be a ß-adrenoreceptoroknál, emellett az extraszinaptikusan elhelyezkedő NMDA-receptorok gátlásán keresztül több BDNF (agyi eredetű neurotrofikus faktor) termelődik. Az AMPAkinek is fokozzák a BDNF-termelődést. A monoamin-glutamát rendszer kölcsönhatása feltételezhető depresszióban, s egyfajta magyarázatot adhat a monóamin-reuptake-gátló szerek hatásmechanizmusára. A locus caeruleus noradrenerg és a raphe mag szerotonerg rostjai a prefrontális kéreg GABA-erg és glutamáterg neuronjain végződnek és gátló hatást fejtenek ki az innen kiinduló glutamáterg rendszerre. Tehát a pretrontális kéreg és a hippocampus glutamáterg neuronjai "feed back" noradrenerg és szerotonerg innervációt kapnak. Az antidepresszánsok emelik a prefrontális cortexben a noradrenalin és a szerotonin koncentrációját, befolyásolva az ott lévő GABA-erg interneuronok, a glutamáterg neuronok és a hippocampalis idegsejtek tónusát. Az NMDA-antagonista szerek antidepresszív hatásukat feltehetően a prefrontális kéregben és a hippocampusban lévő glutamáterg sejtek gátlásán keresztül fejtik ki. Az endokrin rendszer, legfőképpen a hypothalamo-hypophysismellékvesekéreg tengely fokozott működésének szerepe ma már szintén bizonyított, mint ahogyan a genetikai és pszichoszociális faktorok patoplasztikus szerepe is. Az immunrendszer affektív epizód alatti aktiválódására is vannak adatok. A hangulati élet és ennek különböző kifejeződési aspektusai egyes agyi struktúrák, illetve ezek összeköttetéseinek működésével hozhatók összefüggésbe. Hosszan tartó affektív zavarban kimutatott a hippocampus károsodása; ez tartós glükokortikoidhiperaktivitáshoz, ezen keresztül a hippocampusban fokozott glutamátfelszabaduláshoz vezet, ami hozzájárulhat sejtjeinek pusztulásához. Az antidepresszáns-kezelés feltehetően visszafordítja, normalizálja a csökkent neurogenezist és BDNF-termelődést, s erősíti a hippocampus hypothalamo-hypophysis-mellékvesekéreg tengelyre kifejtett gátló hatását.