Rezisztens hypertoniáról akkor beszélünk, ha a vérnyomás annak ellenére meghaladja a célértéket, hogy a beteg követi a legalább három, különböző osztályba tartozó szerrel, megfelelő dózisban végzett vérnyomáscsökkentő kezelést. Először meg kell győződnünk arról, hogy a beteg tartjae magát a terápiás tervhez. Ki kell zárni a fehérköpeny-hypertonia lehetőségét. A valódi gyógyszerrezisztens magas vérnyomás hátterében sokszor krónikus vesebetegség, obstruktív alvási apnoe vagy hyperaldosteronismus okozta folyadék-visszatartás húzódik meg. Ilyenkor a vízhajtó adagjának emelésére (vagy kacsdiuretikumra váltásra) lehet szükség. Egyéb lehetőség a gyógyszerlista kiegészítése alfa-blokkolóval, alfa-bétablokkolóval, clonidinnal vagy aldoszteron-antagonistával. Cukorbetegség vagy vesebetegség fennállásakor érdemes megfontolni az elnyújtott hatású nem dihidropiridin készítmény kombinálását dihidropiridin kalciumcsatornablokkolóval. Az elhízás, az alkoholfogyasztás, a nátriumban gazdag étrend és a gyógyszerek közti interferencia is hozzájárulhat a rezisztens vagy nehezen kontrollálható hypertonia kialakulásához.