Azt követően, hogy Folling felfedezte, hogy az alacsony fenilalanin-tartalmú diétával a phenylketonuria súlyos idegrendszeri tünetei megelőzhetők, hamarosan kiderült, hogy a fenilalanin-hidroxiláz enzim működési zavarán kívül kofaktorának, a tetrahidrobiopterinnek a hiánya, illetve működési zavara is okozhat fenilalanin-anyagcsere-zavart és társuló súlyos neurológiai tüneteket. A tetrahidrobiopterin a fenilalanin-anyagcserében játszott szerepén kívül egyidejűleg különböző neurotranszmitterek, katecholaminok és a szerotonin szintéziséhez szükséges enzimeknek, a tirozin-hidroxiláznak és a triptofán-hidroxiláznak is kofaktora. Így a tetrahidrobiopterin-defektusban szenvedő betegek esetében a hyperphenylalaninaemián kívül a dopamin- és szerotoninhiány következében számos egyéb idegrendszeri tünet is megfigyelhető. Az érintett betegek megfelelő kezelés nélkül többnyire mentális retardációval társuló súlyos neurológiai tüneteket mutatnak, az enyhe klinikai lefolyás viszonylag ritka. A korán felállított kórisme és az adekvát kezelés mielőbbi megkezdése minimalizálhatja a tüneteket és javítja a kórlefolyást, valamint a prognózist.