A genetika, környezet és autoimmunitás "Bermuda háromszöge" fontos szerepet játszik a rheumatoid arthritis (RA) patogenezisében. RA-ben az örökletes tényezők szerepe 60%-ra, míg önmagában a HLA szerepe 11-37%-ra becsülhető. Az ún. shared epitóp (SE) allélok közül a HLA-DRB1*01 és DRB1*04, míg a nem SE jellegű gének közül a HLA-DRB1 *13 és DRB1*15 is szerepet játszik a RA iránti fogékonyságban. A legfontosabb RA-re hajlamosító non-HLA-génekben leírt egyes nukleotid polimorfizmusok (SNP) többek között a PTPN22, IL23R, TRAF1, CTLA4, IRF5, STAT4, CCR6, PADI4. A nagy genomasszociációs vizsgálatokban (GWAS) több mint 30 lókuszt azonosítottak, melyek szerepet játszanak a RA patogenezisében. A HLA és non-HLA-gének ugyancsak meghatározzák az anti-citrullinált protein antitestek (ACPA) termelödését és az ezen alapuló ACPA-pozitív, illetve szeronegatív kórformákat. A betegség kialakulásában a genetikai tényezőkön kívül környezeti-életmódi faktorok - elsődlegesen a dohányzás - is szerepet játszanak. Néhány GWAS-tanulmány arthritis-állatmodellekben igazolta a humán RA-ben azonosított gének szerepét. Például a kollagénindukált (CIA), illetve a proteoglikán-indukált arthritis (PgIA) modellek-ben két fontos lókuszt, a Pgia26/Cia5-t, illetve Pgia2/ Cia2/Cia3-t sikerült azonosítani, melyek megfelelnek a humán PTPN22/CD2, illetve TRAF1 /C5 lókuszoknak. A genetika és genomika igen hasznos a RA patogenezisének jobb megértése szempontjából.