A gasztrointesztinális (GI) és kardiovaszkuláris (CV) mellékhatásokat sokáig az NSAID-ok alapvető hatásmechanizmusával, a ciklooxigenáz (COX) gátlásával, ezen belül a COX-1/COX-2 szelektivitás mértékével hozták összefüggésbe. A GI toxicitást a COX-1, a CV toxicitást a COX-2 gátlásával magyarázták. A nagy, randomizált, placebokontrollos vizsgálatokban és a való életben összegyűlt bizonyítékok alapján a COX-2-szelektivitás és a GI/CV biztonságosság között valószínűleg nincs értékelhető összefüggés, és az NSAID-ok a COX-gátló hatáson túl más módon is negatív hatással vannak a szívizomra. Úgy tűnik, a GI és CV biztonságosság hatóanyagonként eltérő. A mindennapokban fontos e "rangsorok" ismerete.