A krónikus fájdalom és a depresszió komorbiditása gyakori, és ez a kezelés kedvezőtlen kimeneteléhez és nagyobb mértékű rokkantsághoz vezet. A szerotonerg- és a noradrenergrendszer szabályozási zavara szerepet játszik mind a depresszió, mind a fájdalomérzékelés patomechanizmusában. A kettős hatású, szeletív szerotonin- és noradrenalin-visszavételt gátló antidepresszívumok major depresszióban hatékonyan csökkentették a fájdalomtüneteket is. Azok az antidepresszívumok (például duloxetin, mirtazepin), melyek a triciklikus szerekhez hasonlóan mind centrálisan, mind perifériásan több nociceptív célpontra hatnak, fájdalomcsillapító hatással rendelkezhetnek a krónikus fájdalom-szindrómák egyes típusaiban.