Az unipoláris major depresszióban szenvedő betegek közel kétharmada nem reagál az elsőként felírt gyógyszerre. A depresszió akkor tekinthető terápiarezisztensnek, ha legalább két, különböző farmakológiai osztályba tartozó antidepresszívumokkal végzett próbálkozás nem hoz jelentős javulást. A terápiarezisztens depresszió pszichoterápiás kezelésének hatékonyságáról kevés az adat. Egy jó minőségű vizsgálat szerint a citalopramra nem reagáló és kognitív viselkedésterápiában részesülő betegek körében a válaszarány és a remissziós arány hasonló volt, mint azok között, akik más gyógyszert kaptak. A kezdeti remissziós arány 37% volt, és a kumulatív remissziós ráta három további szerrel vagy kognitív terápiával végzett próbálkozás után is mindössze 67%-ra nőtt. A relapszus aránya általában nagyobb akkor, ha több terápiás lépésre van szükség, és a betegeknek kevesebb mint a fele kerül tartósan remisszióba. Az elektrokonvulzív terápia rövid távon hatásos. Nincs szilárd bizonyíték a vagus-ingerlés hatásosságára.