A metabolikus szindróma és a Cushing-szindróma között számos hasonlóság fedezhető fel (csökkent glukóztolerancia, magas vérnyomás, dyslipidaemia, centrális típusú elhízás), ami arra enged következtetni, hogy a hypothalamus-hypophysis-mellékvese tengely regulációs zavara kapcsolatos lehet ezzel a fenotípussal. Tanulmányok sora igazolta az összefüggést a metabolikus szindróma klinikai megnyilvánulásai és a hypothalamus-hypophysis-mellékvese tengely túlműködése között, az emelkedettebb reggeli szérumkortizol és az adrenokortikotropinra adott fokozott kortizolválasz alapján. Az 1986-ban felállított Barker-hipotézis új szemszögből világítja meg ezt a kapcsolatot. A hipotézis lényege, hogy a magzati alultápláltság előre jelzi a felnőttkori cardiovascularis (szív-koszorúér betegség, hypertonia), bizonyos endokrin és anyagcsere-eltéréseket (elhízás, szénhidrát- és zsíranyagcsere-zavar). A jelenség feltételezhető mechanizmusa az, hogy a szuboptimális magzati táplálkozás glukokortikoid-túlprodukcióhoz vezet. A hypothalamus-hypophysis-mellékvese tengely és a metabolikus szindróma kapcsolata sokrétű. A kortizolmetabolizmusban kulcsfontosságú enzim, az 1-es típusú 11-b-hidroxiszteroid-dehidrogenáz (az emberben biológiailag inaktív kortizont aktív kortizollá alakítja) fokozott expressziója a zsírszövetben centrális elhízást és glukózintoleranciát idéz elő. Az a feltételezés, hogy a hypothalamus-hypophysis-mellékvese tengely túlműködéséért a hypothalamus kortikotropint felszabaditó hormonjának fokozott szekréciója felelős, nem igazolódott. A további vizsgálatok nemcsak a patogenetikus tényezők jobb megértését hivatottak szolgálni, hanem új terápiás lehetőségek reményét is előre vetítik.