Selye vezette be a stresszelméletet, ami bekerült a mindennapi szótárunkba. Eredetileg azon a kísérletes megfigyelésen alapult, hogy a különböző ártalmas ágensek hasonló endokrin (mellékvese-megnagyobbodás), immun(thymusinvolúció) és bél- (gyomoreróziók) választ váltanak ki, ahogyan arról a Nature-ben 1936-ban megjelent levélben beszámolt. Később a háttérben álló mechanizmust kutatta és feltételezte, hogy a hypothalamusban lévő "első mediátor" vezérli ezeket a testi változásokat. A mediátor azonosításához generációk munkája kellett. Selye korábbi PhD-hallgatója, a Nobel-díjas Roger Guillemin mutatta ki 1955-ben az adrenokortikotrop hormon felszabadulását kiváltó hypothalamicus faktort patkány hypophysisében, és nevezte el kortikotropin releasing faktornak (CRF). 1981-ben Wylie Vale, Guillemin korábbi PhD-hallgatója írta le a CRF 41 aminosavját, és klónozta a CRF1- és CRF2-receptorokat. Ez megnyitotta az utat azoknak a kísérleteknek, amelyek során kiderítették, hogy a CRF jelátvivő útvonal aktivációja az agyban kulcsszerepet játszik a stresszel összefüggő endokrin, viselkedési, autonóm és zsigeri válaszokban. A stressz biokémiai kódolásának felderítése Selye munkásságában gyökerezve továbbra is jelentős hatást gyakorol a tudományos közösségre.