Primer biliaris cirrhosisban a betegek 75-85%-a számol be az életminőséget rontó fáradtságról. Ennek oka egyelőre nem tisztázott, etiológiája valószínűleg sokfaktoros, markerként rosszabb prognózist jelez. A központi idegrendszer oki szerepére utal az izmok centrális aktiváltságának, az intracorticalis inhibíciónak és intracorticalis facilitációnak a csökkenése, a bazális ganglionok funkcionális eltérései. Az autonóm idegrendszer károsodásának egyik legérzékenyebb jele a szívfrekvencia variabilitásának csökkenése, amely az ortosztatikus intoleranciával együtt összefüggést mutat a fáradtsági szinttel. Igazolták a fáradtsággal kapcsolatba hozható gyulladásos citokin, az IL-6 mennyiségének növekedését. A progeszteron metabolitok közül az allopregnanolon és izopregnanolon szintje szignifikánsan magasabb. Ezek a neuroinhibitoros szteroidok a GABAA-receptorok alloszterikus modulátoraiként váltanak ki fáradtságot. A plazma aminosav-összetételének megváltozása alapján úgy tűnik, hogy a tirozin némileg protektív a fáradtsággal szemben. Az izmok részéről a pH-regenerálódási kapacitás merül ki gyorsan. Nem elhanyagolhatók a pszichés komponensek, a komorbid betegségek és a kezelésük következményei sem. A primer biliaris cirrhosishoz társuló fáradtság kezelése nem megoldott, gyógyszeres és mozgástréninggel való próbálkozások ismertek.